לגוף, שם מערכת החיסון מופעלת, התרבות תאי המערכת ונדידה לאזור המותקף.

Transcript

1 אימונולוגיה הרצאה 1 אתר הקורס CLICKIT 3 אימונולוגיה מערכת החיסון כמערכת הגנה נגד פתוגנים וירוסים, חיידקים, פרזיטים (תולעים, אמבות, מלריה, שושנת יריחו) שמרים, בנוסף הגנה כנגד רעלנים חומרים המופרשים על ידי הפתוגנים. חיסון התרופה היחידה שמצליחה לחסל מחלה. כל תרופה אחרת מאפשרת חזרה של המחלה ושל התופעות (לדוגמא פוליו, אבעבועות שחורות). חיסון יכול להיות הרעלן עצמו (טוקסין) אשר עבר מודיפיקציה מסוימת בשיטות ביו טכנולוגיות. העוצמה של מערכת החיסון היא בייחודיות שלה להכיל תאי "זיכרון", זיהוי של אנטיגן כל חומר שיכולה להיווצר נגדו תגובה חיסונית (סוכר, שומן, חומר אנאורגאני...)..Antigen=Ag Immunogen חומר אשר גורם להפעלת מערכת החיסון. איידס היא המחלה שדרכה ניתך ללמוד על היקף הפעילות של מערכת החיסון חולי איידס, אשר תוקף את תאי ה, T-helper מתים לרוב ממחלות מאד "קלות" ומסרטן. האיידס חודר לתאי ה- T דרך מולקולת. cd4 מחלות אוטואימוניות הן מחלות בהן מערכות הבקרה של מע' החיסון לא מתפקדות כראוי ובעצם מזהות מרכיבי גוף כפתוגניים. פתוגנים חודרים לגוף דרך: אף פה עיניים מערכת העיכול מערכת השתן/רבייה. עור פצעים, חתכים. עקיצות של יתושים/חרקים. מערכת החיסון צריכה לכסות את כלל הגוף מפני שכמו שראינו פתוגנים יכולים לחדור לגוף מכל היקף הגוף. המערכת חייבת להגיב מספיק מהר על מנת למנוע את השפעת הפתוגן. אומנם לא כל פתוגן יכול לחדור דרך כל אחת מדרכי החדירה המצוינות, ויכול להיות שיש זמן הבשלה עד להשפעתו, אך עדין מערכת החיסון צריכה לחסות את כלל הגוף. מח העצמות מקור לתאי המערכת. טחול מאחסן תאי מערכת החיסון ומאפשר זיהוי פתוגנים, התרבות תאי המערכת ויציאה לאתר הפגוע. תימוס ממוקם מעל הלב. איבר שבו תאי המערכת (T) מבשילים. בלוטות לימפה מרושתות על ידי צינורות לימפה המנקזים מכל איבר בגוף חומרים החודרים לגוף, שם מערכת החיסון מופעלת, התרבות תאי המערכת ונדידה לאזור המותקף.

2 :NON SPECIFIC HOST DEFENSES העור ph חומצי מניעה פיזית מחדירת פתוגנים, על ידי קיום סביבת גידול לא טובה. מערכת הנשימה הפרשת ריר MUCOS) ( חומר צמיגי המקשה פיזית, משמש כמו אטם, לעיתים מכיל חומרים נוגדי פתוגנים. ריסים על גבי מערכת הנשימה, על ידי תנועה מכאנית, דחיפה של פתוגנים החוצה(אף לדוגמא). ANTIBODIES באזור מערכת הנשימה מיוצר כ- 1 גרם ביום זה המון. בנוסף יש ייצור תאים פגוציטים המבצעים פגוציטוזיס למניעת חדירת פתוגנים. המשך בשקף.1.2.3

3 קיימות 2 רמות תגובה של מערכת החיסון: 1.מערכת החיסון הטבעית - Immune Innate לא ספציפית ומנקה כ- 90% מהפתוגנים הפולשים, ללא ספציפיות. במשך 4 השעות הראשונות זיהוי כללי מאד. עיקר הפעילות היא על ידי תאים פגוציטים. זיהוי על פי מרכיבים כלליים האופייניים לפתוגנים בכלליות ומכונים Pamp LPS, C דנא עשיר ב- G, dsrna כמו למשל מנוז (סוכר), pathogen molecular pattern ליפופוליסכריד. מרכיבי המערכת הם פגוציטים מכילים סדרת רצפטורים כללים המזהים את ה- PAMP ולאחר הזיהוי פגוציטוזה לתוך פגוזום, ואז הכנסת סדרת אנזימים לפירוק הפתוגן, או אל-חמצן להרג הפתוגן. קיימים כמו כן בקטריוצידים ובקטריוסטטים. בתוך הפגוזום יש ph מאד נמוך, ייצור תרכובות רעילות לפתוגן, סנתזה של חלבונים לפירוק ותחרות על מרכיבים חשובים(ברזל לדוגמא). מאקרופאג' MQ או MC לאחר הבליעה של הפתוגן יש ייצור של חומרים קטנים בשם ציטוקינים Cytokines הדומים בפעילותם להורמונים מיוצרים באזור אחד ומשפיעים על איזור אחר חלבונים בסדר גודל של 25 קילודלטון, ציטוקינים אילו פועלים על תאים אחרים ומפעילים את מערכת החיסון, גיוס של משאבים נוספים ממערכת החיסון למניעת התפשטות הפתוגן. אנו עדים לאקטיבציה של המערכת. קיימים 3 ציטוקינים ( IL1;L6;TNF-a )המופרשים על ידי הMC וגורמים ל- Inflammation (דלקת) תופעות של חום,אודם, הצטברות נוזלים. האודם נגרם כתוצאה מהזרמת דם מוגברת לאזור, הצטברות הנוזלים נגרמת מהחדרת נוזלים מכלי הדם אל הרקמות משפיע על כלל הגוף חוסר באנרגיה לאיברים חיוניים, פירוק שומן כמקור אנרגיה ועוד הרבה מאד תגובות חריפות מאד. אם התגובות הן זמניות, רק על מנת להתמודד עם הפתוגן אז זה פועל למען הגוף, אך תופעה סיסטמית תפגע בגוף נזק בלתי הפיך. כמנגנון הגנה להתפשטות ה- Inflammation אפיניות הציטוקינים לרצפטורים על גבי התאים נמוכה, ולכן צריך ריכוז גבוה שלהם על מנת להפעיל את התגובה, כלומר במרחק גדול מהאתר הפגוע כמעט ולא תהיה השפעה. קיימת מערכת הנקראת מערכת המשלים Complement מערכת של 22 חלבונים הפועלת כמערכת מיידית שתוביל לאינפלמציה, כמו המסלול הקודם. מערכת זו אינה מדויקת, אך גם כן פועלת על זיהוי.PAMP חלבונים אילו גורמים ל 3 דברים: אינפלמציה, כימוטקסיס, ציפוי הפתוגן בחלבון אשר גורם לזיהוי וודאי על ידי הMC במקרה של אי זיהוי מוקדם או מוטציה כלשהי, דבר נוסף שהם מבצעים הוא ייצור מערך חלבוני המחורר את הפתוגן ועל ידי כך הרג הפתוגן. 2. Acquired - Adaptive מערכת ספציפית, נרכשת. טיפול בחומר/פתוגן ספציפי על ידי לימפוציטים, נכנסת לפעילות כ- 96 שעות מחדירת הפתוגן.

4 הרצאה כימוטקסיס Chemotaxis תהליך שבו תאים ) כל תאי מערכת החיסון. באופן מיידי פגוציטים הנמצאים בדם ומגויסים לאזור המודלק להרס מיידי של הפתוגן ), מגיעים, על פי זיהוי ספציפי של רצפטורים, לאזור הנגוע בדלקת לתחילת התגובה של המערכת. קיימים 3 מסלולי הפעלה של מערכת המשלים: Ab.2.3 antibodies נוגדנים. קיימים 11^10 נוגדים כאילו המיוצרים על ידי לימפוציטים מסוג B, כלומר שייכות למערכת החיסון הספציפית. נוגדנים אילו מצויים במערכת הדם והלימפה על סמך פלישה שהייתה בעבר, ופלישה נוספת תוביל להצמדות של הנוגדנים לאנטיגן והפעלת מערכת המשלים. ) לדוגמא: לכל חיידק יש מספר גדול של אנטיגנים, ולכן מספר זהה של נוגדנים ).יש פה שילוב של המערכת הטבעית ) מערכת המשלים ( והמערכת הנרכשת ) נוגדנים ). המנגנון הפעלה מורכב מאד ויילמד במעבדה. זהו מסלול הפעלה קלאסי. מרכיבים המיוצרים על ידי מאקרופגים או על ידי הכבד מזהים את האנטיגן ונקשרים לחלבוני המערכת ומפעילים אותה. מרכיבים אילו מיוצרים כל הזמן, ובזמן דלקת מיוצרים בצורה מוגברת לתגובה חזקה יותר. הפטגונים עצמם מפעילים באופן ישיר את המערכת. מרכיבי מערכת החיסון הטבעית לא יודעים להבחין בין הגוף עצמו לפתוגן. לכן יש תגובה בצורת דומינו. תפקיד : 1 חלבון אחד הגורם להפעלה של חלבון שני וכן הלאה. הפעלה של מערכת המשלים מובילה לאינפלמציה, על כל תגובותיה, בנוסף יש כימוטקסיס לאזור ההדבקה שבו הופעלה מערכת המשלים. תפקיד שני: עזרה לפגוציט וזה(מקרופאג'ים ), חלבוני המשלים נקשרים לפתוגן מצפים אותו ולפגוציטים יש רצפטור שמזהה את חלבון המשלים, ולכן מתאפשרת בליעה. תהליך זה נקרא אופסוניזציה opsonization החומר שגורם לציפוי ולתגובה נקרא אופסונין - כל חומר שמצפה פתוגן או אנטיגן ומקשר ביניהם למאקרופאג או פגוציט, ומאפשר בליעה יותר טובה. תפקיד שלישי של מערכת משלים, הוא ייצור מרכיבים הגורמים לחורים בפתוגן, ותחילת תהליך מוות שלו. תאים נוספים של מערכת החיסון הטבעית הם תאים פגוציטים הנמצאים בדם ונקראים גרנולוציטים Granulocytes שייכים לתאי הדם הלבנים. בעלי יכולת פגוציטוזה, דומים למקרופאג' םי בפעילותם, מהירים מאד בתגובתם. בעלי יכולת זיהוי למספר רצפטורים, כולל אלו של המשלים. הם אינם מייצרים ציטוקינים, אך הם יעילים מאד. לוקחים חלק בתהליך הכמוטקסיס. כל הפתוגנים שדברנו עליהם עד עכשיו הם כאלו אשר נמצאים ברקמות, ולא בתוך תאי הגוף. חדירה של וירוסים, פרזיטים או קבלת תאים סרטניים היא בעיה גדולה מאד. קיימים במערכת NK natural killer cells תאים בעלי יכולת הרס, ללא זיכרון או הפעלה, אינם צריכים לעבור דיפרנציאציה הם מזהים באופן כללי סימני היכר של תאים סרטניים ווירוסים ופועלים אך ורק עליהם. הם שייכים למערכת החיסון הטבעית. ציטוקין נוסף השייך למערכת החיסון הטבעית נקרא אינטרפרון אלפא וביתא.. IFNα/β ציטוקינים אלו מונעים יצירת דנ"א של הווירוס. לכל תא בגוף יש את היכולת לייצר, בכמות

5 קטנה, אותם ובכך להאט את התגובה. הציטוקינים מופרשים גם אל מחוץ התא ובכך "לעזור" לתאים שכנים. בדגש על טווח זמן קצר, ולא כתגובה מרכזית של מערכת החיסון. מערכת החיסון הנרכשת מבוססת על לימפוציטים אשר צריכים לעבור תהליך הבשלה, אשר נושאים רצפטור ספציפי לפתוגן ספציפי. מפני שיש תהליכי תחרות בין הלימפוציטים לפתוגנים יש צורך בהתרבות ודפרנציאציה. תהליך הרכישה הוא תהליך גנטי מורכב וייחודי. לימפוציטים מסוג T קיימים שני סוגים : CD4 - תא Thelper שגורם לייצור ציטוקינים רבים סביבו ומהווה גורם חשוב מאד במערכת. CD8 תאים אשר הורגים תאים אחרים סרטן או וירוס כמנגנון ספציפי יותר לעומת תאי ה-. NK כל התאים של מערכת החיסון שייכים למערכת ההמאטופואטיק. כל התאים מגיעים ממח העצמות וקיימים תאי גזע שיכולים לייצר כמעט כל תא שמהווים מקור לשני סוגי תאים: 1. שורה מיאלואידית תאי הדם האדומים, גרנולוציטים, מונוציטים ומאקרופגים. כל התאים מסיימים את תהליך ההבשלה במח העצמות. הגראנולוציטים מהווים 70% מתאי הדם הלבנים, הם מתחלקים ל 3 סוגים שונים: ניוטרופיל פגוציט אולטימטיבי שדברנו עליו מכיל את כל הרצפטורים שדברנו עליהם, יכולת בליעה גבוהה מאד, תא יעיל זריז ומהיר אך בעל משך חיים קצר יחסית(מספר ימים). הגרעין שלהם הוא רב-אוניתי ( PMN ).מהווים כ- 70% מתאי הדם הלבנים. תא נוסף הוא איאוזינופיל בעלי כושר פגוציטוזה, נמצאים ברקמות באזורי אלרגיה ואינפלמציה. פועלים כנגד פרזיטים תולעתיים. בעלי סט אנזימים בסיסיים שיכולים להרוג את התולעים, אך במקביל עלולים

6 לפגוע ברקמה עצמה. מהווים עד 5% מתאי הדם הלבנים. תא נוסף באזופיל - אין לו יכולת פגוציטוזה. 0.5% מתאי הדם הלבנים. בעלי יכולות פרמצבטיות. גורמים לאינפלמציה קשה. ההבדלים בשמות נובעים מסוג הצביעה שניתן לצבוע אותם (חומצי, בסיסי, נטרלי). תפקיד חשוב של המקרופאגים הוא להיות cells antigen presenting APC הם מציגים את הפתוגן לתאי ה- helper T מפני שאלו לא מסוגלים להקשר בעצמם. תאי APC נוספים הם DC Dendritic cells תפקידם היחידי הוא לדגום אנטיגנים ולהציגם לתאי T. בלעדיהם אין תגובה של תאי T מפני שהם יעילים הרבה יותר מהמקרופאגים. סוג תאים נוסף השייך לשורה זו הוא Mast cell תאים אשר מצפים את אזורי המוקוזה שלנו, ונמצאים מתחת לדרמיס והם התאים שמפעילים את מנגנוני האלרגיה. הם מייצרים סדרת חומרים פרמצבטיים ומפעילים על ידי כך תגובה אלרגית. שורה לימפואידית תאי B תאי T ו- NK (חלק מה- NK לפחות). תאי T אינם מבשילים במח העצמות, אלא בתימוס. שם הם עוברים את התהליך הגנטי הספציפי לו, שבסופו יש לו רצפטור אחד ויחידי. תאי ה- B עושים את תהליך זה במח העצמות. תהליכי ההבשלה הם אקראיים לחלוטין ולכן עלול להתקבל תא שיפעל כנגד הגוף, או שאינו מסוגל לזהות אנטיגן בכלל. קיים תהליך סלקציה לתאים אילו בתהליך מורכב ומסובך. מח העצם והתימוס נקראים איברים לימפואידים ראשוניים..2

7 הרצאה 3 הלימפוציטים. כל לימפוציט עובר תהליך גנטי אקראי כך שכל תא ותא רוכש רצפטור לאנטיגן יש שם גם תהליך סילוק למניעת מחלות אוטואימוניות. מח עצם תאי. B בתימוס תאי T. באיברים לימפואידים אילו יש ספקטרום ענק של אנטיגנים עצמיים או שדומים להם, אם יש זיהוי שלהם יש סיגנל לתא להתחסל אפופטוזיס. כל מה שמחוץ לאיבר הלימפואידי הראשוני זה פריפריה ושם הם מוכנים כבר לתפקד לגלות לזהות ולחסל אנטיגנים ) עצמיים או זרים ). 90% מתאי ה- T שמגיעים ממח העצם לתימוס לא יוצאים משם ) לחלקם אין רצפטור וחלקם מזהים אנטיגן עצמי) שם הם רוכשים את היכולת להקשר ל-. APC לכן לא ניתן להשתיל רקמה זרה כי יש לה רצפטורים ל- APC שונים. צריך גנטיקה זהה. בפריפריה יש איברים לימפואידים שניוניים בלוטות למפה, טחול. גם לימפוציטים T,B ייפגשו אנטיגן, עוברים אקטיבציה מתרבים ונוצרים clones יש דיפרנציאציה, ונהפכים לתאים אפקטוריים. תאי B מייצרים ומפרישים נוגדנים. תאי T מייצרים טווח ענק של ציטוקינים שמפעילים את המערכת החיסונית, ומפרישים ציטוטוקסין. צינורות הלימפה מרכזים אליהם שטח רחב, הם דוגמים כל מה שנכנס לגוף, הם מכילים נוזלים מהרקמה ) כלי דם ( תאי T ייפגשו. T h ב- B ייפגשו אנטיגן, כולם יעברו אקטיבציה, ואחד תלוי בשני: B אנטיגן. תאי, APC Afferent צינור שנכנס לבלוטת הלימפה. Efferent צינור היוצא מבלוטת הלימפה. תאים אפקטוריים מגיעים לאזור הזיהום על ידי הכוונה, תאי אנדותל משנים רצפטורים, פותחים מרווח בכלי הדם ומאפשרים הגעה לאזור המטרה. אם החיידק הגיע לכלי הדם, זה חמור יותר ואז אנחנו צריכים בקרה על הדם. הטחול למעשה מרכז אליו את הדם. הטחול SPLEEN הוא גם איבר שניוני- בלוטת לימפה שמרכזת אליה את הדם. גם שם יש זיהוי, פרוליפרציה, ומשם מגיע הדם לאזור בו הוא צריך לבצע את התפקיד האפקטורי שלו. בלוטיות לימפה- יותר רקמות לימפה מאשר בלוטה, אין קפסולה. יש מספר סוגים של בלוטיות לימפה. Gut associated lymphoid Tissue GALT הם מנקזים לתוכם אנטיגנים ויש אינטראקציה עם כל מה שחודר ממערכת העיכול, משם יציאה ל LUMEN חלל מערכת העיכול לשם יוצאים נוגדנים ותאי T. Muscular associated lymphoid Tissue MALT ראות, מערכת נשימה, וגינאלי, שם יש רקמות לימפואידיות שניוניות. Skin associated lymphoid Tissue SALT בלוטות מתחת לעור.

8 החלק האפקטורי של מערכת החיסון הנרכשת ייצור הנוגדנים כידוע לנו מבוצע על ידי תאי B. נוגדנים הם מולקולות חלבוניות, בעלי כושר זיהוי ספציפי לאנטיגן אחד בלבד. כאשר האנטיגן נקשר לנוגדן = רצפטור על פני תא B, התא עובר דיפרנציאציה ) והתבגרות ), גדל והופך להיות plasma cell תא.effectory משמש כבית חרושת לנוגדנים. תא הפלסמה יוצא מהלימפה לדם ולמח העצמות כל הזמן יש לנו בדם ) וברקמות ( ריכוז גבוה של הנוגדנים חלקם בעלי אורך חיים ארוך יותר וחלקם קצר יותר. בנוסף נוצר תא זיכרון, אשר ממשיך להסתובב במערכת, בעל אפיניות, לאנטיגן, גבוהה יותר משל תאי B ולכן התהליך יהיה יעיל יותר וקצר יותר לעומת תהליך מול חשיפה ראשונית. תאי B ונוגדנים מסוגלים בעצם לטפל באנטיגנים המצויים מחוץ לתא. פה אנו מחלקים את המערכת הנרכשת לשתי תת- מערכות:.1 Hummoral עובדת באמצעות תאי B ונוגדנים..2 mediated Cell עובדת באמצעות תאי, T c אשר חלק גם עוזרים לתאי B במערכת הראשונה, תאי NK ומאקרופגים. תפקוד הנוגדן כנגד אנטיגן: 1. חסימה פיזית של הפרשת טוקסינים. 2. קשירה פיזית המונעת כניסה לתאים. 3. יצירת צברי פתוגנים. באמצעות שתי זרועות הנוגדן וקבלת "תוצר" בלתי מסיס. תהליך השקע.precipitation 4. קישור נוגדן-אנטיגן מפעילה את מערכת המשלים. ) אינפלמציה, כימוטקסיס ). 5. נוגדנים משמשים כאופסונינים קישור בין האנטיגן לפגוציט.opsonization אמינוגלובולינים.IG חלבונים בדם α γ. β האמינוגלובולינים הם ממשפחת γ. מבנה ה- IG : Ag binding site 2 אתרים מסוג זה לכל נוגדן, ספציפיים לכל נוגדן. שתי הזרועות יושבות על מקטע זהה ודומה בין כל הנוגדנים. תפקידו לקשר את הנוגדן למאקרופאג ולהפעלת מערכת המשלים. יש שני הטרודימרים לכל נוגדן כל דימר מורכב משרשרת קלה (L ( ומשררת כבדה (H) הקישור בין הדימרים והשרשראות מבוצע יל ידי קשרי. S-S באמצעות פעילות אנזימתית פרוטיאוליטית ניתן לנתח את מבנה ה- IG. שימוש באנזימים פרוטיאולטיים נתן את התוצאה הבאה:

9 פירוק על ידי פפאין התקבל מקטע FC מפעיל את המשלים וקושר לMC או.NK פירוק על ידי פפסין ) פירוק מתחת לS-S ( התקבלה פרקציה אחת שיכולה לקשור אנטיגן וליצור קומפלקס ולהשקיע אותו השם של מקטע זה הוא F(ab) 2. לאחר הבנת מבנה הנוגדן, עבדו על ריצוף החומצות אמינו של כל שרשרת. בקצה ה- N טרמינלי יש 110 חומצות אמיניות השונות בין נוגדן לנוגדן ) 100% שונות בין נוגדנים ). לכן איזור זה נקרא constant דומה מאד בין נוגדנים שונים ושמו טרמינלי האזור שבקצה ה- C.variable region V L. C L region בתוך שרשרת 110 ח.אמינו יש קשרי S-S ואינטראקציה, כלומר יש קיום מבנים חלבוניים כמו שמוכר לנו ) שניוני שלישוני ( מתקבל מבנה ספציפי המורכב מ- 110 ח.א. ונקרא.domain פענוח של השרשרת הכבדה, מראה אותו מבנה רק הרבה יותר גדול. קצה N טרמינלי שונה לחלוטין בין נוגדנים, ולאחריו רצף ח.א. ארוך הזהה בין נוגדנים, ובנוי מ- domains החוזרים על עצמם. לכל אחד מה- domain יש את אותם קשרי S-S ואותה התקפלות. שורש הנוגדן (החלק השחור בציור) הוא ריכוז של חומצה אמינית טריפטופן, וקבוע לכל הנוגדנים. מתקבל נוגדן סימטרי לחלוטין. אזור היפר וריאבילי hyper variable ע"י השוואת רצפים וריאבילים של נוגדנים שונים, ראו שיש אזורים שחוזרים על עצמם יותר מאחרים. אזורים שחוזרים על עצמם בתדירות הכי נמוכה נקראים היפר וריאבילים, כלומר הם רצף חומצות אמינו מאד ספציפיים. קיימים אזורים כאלו גם ב V H וגם ב V. L בכל שרשרת שלושה אזורים כאלו. הם ממש אלה שמכתיבים את הייחודיות של הנוגדן ובאים ממש במגע עם האנטיגן. אזור משלים או Complimentary Determining Region CDR האזור משלים לאנטיגן כמו מפתח ומנעול..CDR 1-3 V L CDR 1-3 V H ניתן להשתמש בנוגדנים לצורך רפואי. ניתן לפרק את הנוגדנים לפי רצוננו ובכך לסמן אזורים מזוהמים מבלי לעורר את המערכת החיסונית. ניתן להחדיר נוגדן של חיה לבני אדם אבל למעשה לקחת רק את ה CDR של החיה ולהכניס אותה לנוגדן אנושי.

10 הרצאה 4 השלמה נוגדנים :.1 חסימה ) מונע מטוקסינים להשתחרר, מונע חדירה לתאים, שינוי של מולקולות אנזימים ). לפחות AGB 2 אתרי קישור לאנטיגן הופכים את האנטיגן לבלתי מסיס ומונע יכולת התרבות, יצירת קומפלקס נוגדן- 2 אנטיגנים על ידי מספר נוגדנים כאשר קיימים מספר אתרי זיהוי שונים ) epitope מול antigenic epitope על הנוגדן ). מתווכים להפעלת מערכת המשלים תגובה אינפלמטורית, כימוטקסיס, המערכת בעצמה כהרג ופירוק אנטיגנים. אופסונינים מולקולה שמתווכת או מצפה אנטיגן והיא מקשרת לפגוציט דרך רצפטורים ספציפיים. קיימת ספציפיות גדולה מאד וואריביליות גדולה מאד בקבוצת הנוגדנים. השונות באה לידי ביטוי בזרועות הנוגדנים אזור של 110 ח. אמינו בקצה ה- N טרמינלי..Antigen binding site המופיע גם בשרשרת הקלה וגם בשרשרת הכבדה. קיימים גם נוגדנים המורכבים מיותר מ- 2 זרועות. קיים חלק קבוע, אשר זהה או דומה בין כל הנוגדנים region constant לשרשרת הכבדה יש מספר אזורים המשתתפים בקישור לרצפטור של המאקרופאג או למערכת המשלים. כל איזור מוגדר על ידי מבנה שניוני חלבוני ומאופיין בקשרי.s-s הקישור בין השרשראות גם כן בקשרי.s-s בתוך האזור הואריאבילי יש שלושה אזורי CDR בתוך ה- 110 ח.אמינו. אזורים אילו מאד ייחודיים ומגבירים את רמת הספציפיות. המבנה המתואר למעלה הוא כללי מאד, קיימות 5 קבוצות נוגדנים. השונה בין כל קבוצה הוא בהרכב ומספר החזרות של השרשרת הכבדה-הקבועה. הקבוצות האלו הן:.IgM µ.igd δ.igg γ.ige ε.iga α ההבדלים מספר האזורים (הקבועים) כאלו בעלי 3 או 4, הרכב האזורים, מספר המולקולות שמרכיבות את הנוגדן הסופי מבנה בסיסי של מולקולה אחת או מבנים בצורת דימרים או פנתה-מרים ) הבדל בגודל ), שוני בתפקוד או בפעילויות השונות שמסוגלים לבצע פנתה-מרים מסוגלים לשקע טוב יותר, לא כולם מסוגלים להפעיל את המשלים, לא כולם מתפקדים כאופסונינים ) קישור לפגוציטים ). מיקום הקבוצות בגוף משתנה דם, מוקוזה כמובן שזה קשור לתפקיד הקבוצה. הקבוצה הראשונה שנוצרת היא IgM פנתה-מרים. מופיע על פני תאי B נאיביים. נוצרים על ידי קשרי s-s בין המולקולות השונות ) קישור באזורים הקבועים ). קיימים 4 אזורים באזור הקבוע. הקבוצה נוספת שמופיעה בשלבים מוקדמים היא.IgD מורכב מ- 3 אזורים באזור הקבוע.

11 תפקידה אינו ברור לחלוטין. קבוצה שלישית היא IgG בעל מבנה קלאסי 3 אזורים constant region נמצא בדם וברקמות בכמויות הכי גדולות וממלא את כל התפקידים שדברנו עליהם. הקבוצה הרביעית היא IgE מופיע באלרגיות, 4 אזורים ב- Region.Constant האחרון להופיע הוא ה- IgA מופיע בכמויות אדירות מ"ג ביום מופיע במוקוזה ) מה שמסביר את הכמויות ). לכל קבוצה קיימות תתי-קבוצות, בעלי מבנה מאד דומה ותפקוד דומה אך עדיין קיים שוני. לתתי-הקבוצות קוראים.Isotypes השרשראות הקלות כל קבוצה של נוגדנים מכילה אותן, קיימים שני סוגים של שרשראות: Kappa ו- Lambda. זיווג בין שרשרת כבדה לקלה יכול להתבצע בשני המקרים כלומר ניתן לראות את שני הסוגים בכל 5 הקבוצות של הנוגדנים ) שרשראות כבדות ). כל תא B מייצר רק סוג 1 של נוגדן שרשרת קלה וכבדה. הפענוח הגנטי של הנוגדנים הראה כי בניגוד לכל התאים בגוף, הנושאים את כלל הד.נ.א, בתאי B תוך כדי התהליך של דיפרנציאציה מתקיים סידור חדש של החומר הגנטי, כך שסדרות שונות של גנים, מתקרבות לסדרות אחרות ליצירת צירופים גדולים מאד. בתהליך ההבשלה של תא B התא "בוחר" באופן אקראי גנים מקבוצות שונות של גנים, וכך מתקבלת השונות הגדולה של הנוגדנים כך מכמות קטנה,יחסית, של גנים מתקבלים תוצרים שונים. הגנים של השרשרת הכבדה נמצאים על כרומוזום אחד ) קבוצות גנים ), J,D,V הגנים ל- Kappa נמצאים על כרומוזום ) קבוצות גנים ( J,V אחר והגנים ל- Lambda על כרומוזום אחר ) כמה קבוצות גנים יותר מורכב ). בכל כרומוזום יש יצירת שונות עצומה בין כל סוג שרשרת, ובנוסף השונות מוגדלת על ידי זה שכל שרשרת מגיעה מכרומוזום אחר. התהליך הנ"ל מתרחש במח העצמות, ובמקרה שהתוצר לא חיוני, הוא מפורק למעשה רק תא אחד לתשעה תאים ישרוד. בסוף התהליך בתאי B קיים פחות חומר גנטי, כתוצאה מהרה-אורגניזציה וחיתוך שמתרחש.rearrangement ללא תהליך זה הגנים לא יבואו לידי ביטוי. התהליך מתרחש, כמו שאמרנו בשלב ההבשלה במח העצם. בשרשרת Kappa 23 גנים של V מסוגלים להקשר ל- 5 סוגי J, קישור בין גן אחד לגן אחד נוסף בלבד, וסילוק של כל שאר הגנים בין ה- region Constant ל- Variable region מתקבל כרומוזום חדש, קצר יותר. רק במצב זה מתאפשרת טרנסקריפציה, אשר תתחיל מהגן V לכיוון הגן J, כולל גנים ל- region Constant ומתקבל.primer RNA לפני כל גן של V יש פרומוטר, ובאזור הקרוב לגן של C R יש אזור אינהנסור, ורק כאשר הם קרובים מתאפשר התעתוק. בכרומוזום ליצירת השרשרת הכבדה מתרחשים אותם תהליכים, רק בשני שלבים. יש מקבצים של J,D,V לאחריהם אינטרונים גדולים מאד ) לפני ה- V יש ), leader sequence ואז גנים לשרשראות הכבדות. רקומבינציה מתרחשת בשני שלבים: חיבור בין גן מ- D לגן מ- J על ידי אנזימים ייחודיים לתאי B. במקטע החדש צריך להתחבר למקטע נוסף מקבוצת גנים, V המכיל גם את הפרומוטר, ומתאפשר תעתוק, הכולל גם את המידע לשרשרת הכבדה ) ולכל האזורים החוזרים על עצמם בשרשרת עצמה ).

12 בתאי B יש 3 אנזימים ייחודיים הפעילים אך ורק בהם: RAg-2 RAg-1 הם מסוגלים לבצע את החיתוך הייחודי במקטעי הד.נ.א לילדי הבועה המפורסמים אין אותם. האנזים השלישי הוא TdT פעיל רק בתאי T ו- B. תפקידו לחבר את המקטעים החתוכים. ליד כל גן של J.D.V יש רצפים מיוחדים הניתנים לזיהוי על ידי האנזימים, בנוסף הרצפים האלו הם ייחודיים אחד לשני, והם היחידים שמסוגלים להתחבר אחד לשני קוראים להם.RSS- recombination signaling sequences רצפים אלו צמודים לכל אחד ואחד מהגנים שיכולים להיות מעורבים ב-.rearrangement ) בספר KUBY רצף אחד בצבע כחול ורצף שני בצבע אדום ). כתוצאה מפעילות RAg-2 RAg-1 נוצר סלסול של הד.נ.א והצמדות הרצפים. החיתוך של ה- RSS הוא מאד מדויק, אבל בתהליך החיבור מתקיימות תנודות מסוימות שגיאה מכוונת בחיתוך. החסרה של בסיסים, ושינוי של כל הרצף frame) ). reading כתוצאה ממנגנון זה, המשנה את כל הרצף של הבסיסים באזורי החיבור, לא יתקבל אותו variable region בשני תאים אשר "בחרו" באותם גנים. אזורי ה- CDR, הם האזורים הכי וארייבליים בשרשרת, וCDR3 במיוחד מקבלים ספציפיות נוספת מהחיתוכים באזור גנים D. מוטציות סומאטיות בתהליך הפוליפרציה מתרחשות מוטציות סומאטיות, באזור הואריאבילי. מוטציות בתדירות גבוהה מאד, בכל מחזור ומחזור של התא ה- region Variable משתנה טיפטיפה מוסיף לשונות בין הנוגדנים. איך יש התאמה בין השרשרת הקלה לכבדה אם יש זוג כרומוזומים ליצירת כל שרשרת? ) כבדה (LAMBDA,KAPPA התשובה לכך היא תהליך ה- exclusion.allelic לכל שרשרת יש שני כרומוזומים בכרומוזום הראשון שמתבצע ייצור חלבון אפקטיבי = רה-ארגון של הגנים, יש פקודת הפסקה לכרומוזום השני התהליך עדין לא ברור. תא B בוגר מכיל כרומוזום אחד שעבר רה-ארגון וכרומוזום שלם, ובנוסף שאר הד.נ.א התאי. במקרה שיש כשלון בשימוש באחד הכרומוזומים, התא ינסה שוב על כרומוזום אחר יש מועד ב' במקרה כזה התא הבוגר יחסר עוד מקטעי ד.נ.א.

13 הרצאה 5 תהליך רה-ארגון. מתרחש במח העצמות, תהליך גנטי, כחלק מהבשלת תאי B. גנים עוברים סידור מחדש על ידי פעילות אנזימתית. התוצאה של חיבור זה היא בחירה אקראית של גנים בין קלסתרים שונים קיימים 3 קלסתרים שונים:. J V D רק לאחר הצמדה פיזית, ללא תלות בסוג השרשרת, הד.נ.א יכול לבוא לידי ביטוי. תהליך זה מהווה סיגנל לתא, למעבר לתהליך התבגרות פרוגרסיבי. במהלך התהליך יש עיכוב של הכרומוזומים ההומלוגים, ומונע רה-ארגון במקביל. כל התהליך מבוקר מאד. תחילתו בייצור שרשרת כבדה, רק בתום שלב זה יש ייצור של ששרשרת קלה ) יש עדיפות ל- KAPPA, ורק במקרה של תקלה יש ייצור של ). LAMBDA הסבר לגבי השונות הגדולה בין נוגדנים ) 10 10*1 ( מופיע בעמוד , בספר KUBY בגדול זה מושפע ממספר הגנים השונה ליצירת כל שרשרת,,junctional flexibility הוספת נוקליאוטידים, מוטציות סומאטיות מחוץ למח העצמות. תא B תמים, בעל נוגדן כרצפטור על הממבראנה שלו,,BCR - B cell receptor במהלך תהליכי ההתבגרות אקטיבציה, דיפרנציאציה, פרוליפרציה מופיעות הרבה מאד מוטציות נקודתיות. CDR1 CDR2 הם האזורים הרגישים יותר למוטציות ויעברו מוטציה בקלות. בחינה של הגרף בעמוד 121 מביאה אותנו למסקנה כי האנטיגן עצמו הוא זה הגורם למוטציות והגברת הספציפיקציה של הנוגדן, והגברת האפניות שלו לאנטיגן. עד כה דברנו על האזור הואריאבילי. האזור הקבוע גם כן יכול להראות שונות בין קבוצות נוגדנים. ניתן לראות תאי B בוגרים המחליפים את האזור הקבוע, וייצור של אזור מקבוצה אחרת. תהליך זה נקרא.class switching לאחר שתא B מבצע החלפה מסוג כזה,האפיון של התא כולו ישתנה לפי התכונות של האזור הקבוע החדש ) השתייכות למשפחת נוגדנים חדשה )בשרשרת הכבדה. על גבי הכרומוזום לשרשרת הכבדה, יש אתר המרכז גנים לאזור הקבוע µ γ. δ כל ה- IgG נמצאים במורד הזרם לגנים של האזור הואריאבילי. הנוגדנים הראשונים שמיוצרים הם נוגדי IgM בעלי אפיניות הנמוכה ביותר מבין כל הנוגדנים. בפעם הבא שתאי זיכרון הנושאים מידע ספציפי, ) חשיפה שניונית ( ייפגשו עם אנטיגן יתרחש class switching וקבלת משפחות נוגדנים אחרות רה-ארגון ברמת הד.נ.א. בתהליך הטרנסקריפציה יש אפשרות ליצירת לופים אשר ייגרמו להוצאת מקטעי ד.נ.א. שלמים, כלומר הוצאת גנים לשרשרת ספציפית אחת וקבלת שרשרת כבדה חדשה, עם אזור קבוע חדש אחרי האזור שמגדיר את IgM באים הרצפים להגדרת שאר סוגי השרשראות. תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים, המיוצרים על ידי. T h בתהליך זה אין שינוי של האזור הואריאבילי, אלא יש שינוי רק של האזור הקבוע. תהליך זה בלתי הפיך לגבי גנים שהוצאו במהלכו. נדון כעת בהבדלים בין קבוצות הנוגדנים: 1. IgM פנתה-מר 5 יחידות, בעלי 4 תת יחידות. 5% מהאימונוגלובולינים בדם. המונו-מרים מחוברים על ידי קשרי,s-s באזור הקבוע, ועוד קשר J. chain אפיניות יכולת לקשור בין שני מרכיבים שונים = עוצמת הקישור בין האנטיגן לאזור הואריאבילי. כאשר יש 5 אזורים כמו בנוגדן זה, מתקבלת סביבה המגבירה את העוצמה אחד של השני על ידי אינטראקציה סינרגיסטית קשרי מימן, הידרופוביות,

14 ון דר ואלס, קשר יוני. תופעת הסינרגיזם נקראת = Avidity עצמת קישור חזקה יותר. תכונה נוספת של נוגדן היא הפעלת המשלים הפעלה על ידי האזור הקבוע ובמקרה זה הוא מאד יעיל מפני שיש 5 יחידות המסוגלות להקשר. באופן לא יעיל יש לו יכולת לעבור מחוץ למוקוזה, לתוך חלל המוקוזה ) קיבה, נשימה, שתן ). IgG קיימים 4 איזו-טייפים 80% מהאימונוגלובולינים בגוף. אפיניות גבוהה יותר. מפעיל מערכת משלים, משמש כאופסונין נקשר לרצפטורים על פני תאים שונים רצפטור בשם Fc γ r מאקרופגים, נויטרופילים, פגוציטים, NK פעילות הכוונה והפעלה. הקישור למשלים יכול להתרחש רק לאחר היקשרות לאנטיגן, כדי למנוע פעילות אינפלמטורית מתמדת. מסוגל לעבור את השליה ) לתאי האפיתל על השליה יש את אותם רצפטורים ). דרך רצפטור זה מבוצעת ההיקשרות, ועובר למערכת הדם של העובר בדרך זו העובר מקבל חיסון "אימהי" רחב יותר מאשר נוגדני ה- IgG הקיימים בו. היום ידוע כי לתאי אפיתל במערכת העיכול יש את רצפטור זה, ובצורה כזו גם בתור בוגרים IgG מסוגל להיכנס ולצאת לזיהוי של אנטיגנים, לחזור ולהגיע לבלוטות הלימפה ולהפעיל את התגובה של מערכת החיסון. תאי אפיתל בבלוטות החלב מכילים גם כן רצפטור זה חלב אם כמקור עשיר לנוגדנים עבור תינוקות. IgA כמות קטנה מאד בסרום, אך נמצא בכמויות גדולות במוקוזה. מופיע כמונו-מר או די-מר ) קישור על ידי ). J באמצעות ה- J מתאפשר מעבר ה- IgA אל המוקוזה. J נקשר אל החלק הבאזלי ) דרך רצפטור ( של תאי האפיתל שמצפים את חללי המוקוזה, מוכנס לתוכם עובר מודיפיקציה ) הוספת חלק מהרצפטור ( ומופרש אל המוקוזה. החלק שהוסף ) chain ( secratory משמש להגנה כנגד פעילות פרוטיאוליטית ותנאי סביבה חומצית. לא מקשר לפגוציטים, אבל עוצר ומשקיע פתוגנים בחללי הלומן/מוקוזה, וכך מתקיים סילוק פיזי של הפתוגן על ידי תנועה פריסטאלטית. IgE אורך חיים ארוך מאד. יכול להקשר דרך רצפטור Fc ε R לתאי,mast באזופיל ואיאוזופיל ללא נוכחות אנטיגן, מה שמאפשר אורך חיים ארוך, במקרה של כניסת אלרגן לגוף יש תגובה מהירה מאד

15 הרצאה 6 היום נדבר על תאי T פרק. 9 המערכת החיסונית הנרכשת תלויה בשני תאי לימפוציטים: B- יצרני נוגדנים כנגד כל סוג אנטיגן מחוץ לתא, T- קבוצה יותר מורכבת מתאי B. הם מתחלקים לשתי קבוצות ויש להם יותר תפקידים, כולל תת קבוצות. הקבוצות הן: Growth הפרשת ציטוקינים המעורבים בכל מנגנון הקיים במערכת החיסון. T h 1.,factor הבשלה של תאים, דיפרנציאציה, כימוטקסיס, פקטורים טוקסיים. לתאים אילו יש סמן ייחודי.CD 4 2. c T ציטוטוקסיים. תפקידם להרוג תאים נגועים ) סרטן, פרזיט, וירוס, חיידק ). הם,killer cells לא כמו ה- NK. תפקידם לזהות שינוי על גבי ממבראנות התאים הנגועים ולהרוג אותם. בעלי מרקר.CD 8 קיימת ספציפיות גדולה, כל תא ייחודי לאנטיגן אחד. הואריאבליות של תאים אילו היא כמו של נוגדנים. הזיהוי מבוצע על ידי רצפטור.TCR-T cell receptor כשבאו לחקור את תאי T הניחו כי המנגנון זהה לתאי B הנחה מוטעת ובנוסף תאי T פועלים בספציפיות לאנטיגן על ממבראנה, ולכן קשה להפיק את תאי ה- T. על מנת לגדל תאי T בתרבית זה דבר מאד מסובך, מפני שהם לא מתחלקים ללא סיבה, יש צורך באנטיגן ובהצגתו על ידי,APC antigen presenting cell פענוח המבנה הביוכימי והמנגנונים של תאי T רק לאחר שהיה אפשרי לפענח את התנאים לגידול תאי T בתרבית. לבסוף נמצא כי קיים דמיון בהתאמה לרצפטורים ולמנגנונים בין תאי T ל- B. הזיהוי הוא של פפטיד קטן ) 8-22 ח.אמינו (, פפטיד זה הוא פפטיד אשר עבר מודפקציה על ידי,APC הרצפטור של תא T יכול לזהות את הפפטיד רק כאשר הוא נמצא על פני מולקולת.MHC מולקולה זו נמצאת בכל תא בגוף ) תעודת זהות של כל תא ), רק אם האנטיגן יושב בתוכה, אז תא T יכול לזהות אותו, בניגוד לנוגדן שיכול לזהות כל סוג של חומר בעודו חופשי ומאושר בפלסמה אין צורך בצורת תצוגה מסוימת על ידי.APC מולקולות ה- MHC דוגמות חלבונים מהתא ומציגות אותם אל מחוץ לתא, ובמקביל תאי T מסתובבים להם חופשיים, ללא הפרשת ציטוקינים או כל פעילות אחרת, במקרה של זיהוי יש אקטיבציה, פוליפרציה ודפרנציאציה. לא כל MHC יכול להציג לכל תא T, חייב להיות MHC עצמי זו אחת הסיבות שהשתלות לא עובדות, מפני שחייבת להיות התאמה מלאה מבחינה MHC לתאי T. כושר זיהוי של MHC עצמי נרכש בתימוס שם מוכתב הידע וההבשלה של תאי ה- T. התהליכים של הבשלה והתבגרות של תאי T דומים לתאי B. מתרחשים שני תהליכים: היכולת לזיהוי MHC היא הכרח, ובמקרה שמתקבל TCR דפוק הוא לא ימשיך בהתפתחות וימות, במקרה שקיימת יכולת זיהוי התא ימשיך לעוד בקרה, שלב שני בקרה שלילית אם הוא כן מזהה את ה- MHC אך עם אנטיגן עצמי, הוא ייפסל גם כן וימות, כלומר צריך גם יכולת לזהות MHC וגם יכולת לזהות אנטיגן זר ולא עצמי. ה- TCR שייך לקבוצת Immunoglobulins Super Family הטרודימר המעוגן בתוך הממבראנה בחלק טראנסממבראנלי, וקטע מאד קצר ציטופלסמתי. לכל אחת משתי השרשראות

16 קיימים שני אזורים אזור וריאבילי ואזור קבוע ) קרוב ל- C טרמינלי ). אין כאן אזורים קבועים שונים, כמו בנוגדנים, לכל הרצפטורים יש אותו הרכב לאזור הקבוע שרשרת הנקראת אתה. למעשה יש שני סוגים: 1. מורכב משרשרת אלפא וביתא ) 90% מהרצפטורים בגוף ( 2. שרשרת גמא ודלתא ) 10% מהרצפטורים בעיקר במוקוזה ). מבחינה גנטית יש וריאביליות עצומה כמו שאנחנו מכירים מתאי ) B נוגדנים ). האזורים הוריאביליים הם אילו אשר מסוגלים ואחראים לזיהוי הפפטיד על גבי ה- MHC. הגנים המקודדים לרצפטור יושבים על 3 כרומוזומים 4 שרשראות. על כרומוזום אחד יש גנים לשתי שרשראות שונות אלפא ודלתא. ) בתוך קטע לקידוד אלפא קיים הקטע לקידוד דלתא ), שרשרת ביתא על כרומוזום אחר ושרשרת גמא על כרומוזום שלישי. כמו שציינו מקודם, תא T יכול לבטא או אלפא וביתא או גמא ודלתא. עמוד נתחיל מהפחות מסובך: שרשרת ביתא דומה לשרשרת הכבדה יש 3 מקטעים שונים שצירופים שונים שלהם ירכיב את החלק הוריאבילי של השרשרת. גם פה אנו מזהים רצף תחל sequence) ), leader אזור V של גנים, אזור J ואזור D. בקביעת האזור המשתנה יש שני תהליכי רה-ארגון. קודם J-D ואחר כך.DJ-V שרשרת אלפא יש לה רק V ו- J כמו השרשראות הקלות. V עובר רה-ארגון ל- J, כל הגנים לדלתא נזרקים, וכך מתקבל אלפא או דלתא. Rag 1/2 הם הגנים האחראיים לחיתוך במקומות הנכונים, כמו בתאי B בדיוק. מדוע בתאי T אין הפעלה גם של כרומוזומים כמו בתאי B? כנראה יש תהליך בקרה המונע את נגישות הכרומוזומים ) השתקה של הכרומוזומים של תאי B ולהיפך ). Rss רצף מזוהה על ידי האנזימים שמבצעים חיתוך, צמודים לכל אזור גנים. גם פה, כמו בתאי B, יש הוספת נוקליאוטידים להגדלת השונות בין הרצפטורים השונים של תאי T. בתאי B יש מוטציות סומאטיות המגבירות את האפיניות ואת הספציפיות לעומת תאי T. בתאי T לא מתקיימות מוטציות סומאטיות, ואז תהיה בעיה של אנטיגן עצמי, ותהיה סכנה לתאי הגוף ) מחלות אוטואימוניות ).

17 הרצאה 7 פרק. 10 T h ידי תאי T יוצאים מהתימוס, צריכים הצגת אנטיגן על פני.MHC הם מסוגלים לזהות אנטיגן רק אם הוא עבר עיבוד והפך להיות חלבון קצר, אשר נדגם על ידי מולקולות בכל תא ותא בגוף, המוצג כלפי חוץ התא דוגמות גם חלבונים עצמיים, כחלק ממחלות אוטואימוניות. כל תא בגוף מכיל מולקולות MHC המציגות את הפפטידים ) חלבונים ויראליים, תאים סרטניים, פרזיטים, חיידקים ), תאי T להם רצפטור ספציפיים, הזורמים חופשי במחזור הדם והלימפה, סורקים את התאים עמם הם נפגשים ונקשרים במקרה של זיהוי. אם יש "זיהוי" על ידי תאי ה- T, מוביל לקישור הנובע מאפיניות גבוהה. DC הם תאי APC אולטימוטיבים, הם בעלי יכולת פגוציטוזה ואנדוציטוזה, מכילים הרבה מאד MHC על הממבראנה, בעלי יכולת ליטית ומנגנונים נוספים של פירוק חלבונים ) על מנת שיתאפשר להציג פפטידים קצרים על פני הממבראנה ). תאי APC נוספים הם תאי B, התלויים בתאי T h תא T ספציפי הנקשר אל הנוגדן ) רצפטור ( עם הליגנד, ותחילת הפרשת ציטוקינים להגברת עוצמת התגובה, תאים משלימים אחד לשני. תא APC נוסף הוא.MQ תאים המפרישים ציטוקינים בעצמם, פגוציטוזה פחות ספציפית, אך החשיבות היא היכולת לעצור את הגידול של החיידק ) בקטריוסטטי ), להציג על גבי ה- APC פפטידים זיהוי על ולאחר הפרשת ציטוקינים מתאי T h שיפעול של המאקרופגים לבקטריוצידים. MHC קיימות שתי קבוצות, בכלל הגוף. ) אללים לכל קבוצת חלבונים--->פולימורפים ). יש שונות חד משמעית בין פרטים באוכלוסייה לגבי הרכב ה- MHC על פני הממבראנות של התאים. דמיון יהיה בין אחים, דמיון רב יותר בין תאומים ) עד זהות מלאה בתאומים זהים ). לכן יש בעיות בהשתלות, MHC השונה מה- MHC של הגוף יוביל להפעלת מערכת החיסון ולהרס של הרקמות, זהו סיגנל אנטיגני חריף מאד. שתי הקבוצות הן: MHC 1 יש 3 חלבונים שונים קלאסיים. MHC 2 גם כן 3 חלבונים. הגנים ל- 6 החלבונים נמצאים בתאחיזה על אותו כרומוזום ) לכל חלבון יש 70 אללים באוכלוסיה), ולכן סך הכל על שני הכרומוזומים יש 12 חלבונים פוטנציאליים, השונים זה מזה ובכך יש יכולת התמודדות עם מוטציות המתרחשות על גבי הפתוגן. MHC 1 נמצאים על פני כל התאים בגוף, לעומתם לתאים מסוימים יש גם תאי,MHC 2 והם רק ה- APC שדברנו עליהם. תאי T ציטוטקסיים ) CD8 ( יזהו, 1 MHC תאי T עזר ) CD4 ( יזהו 2. MHC רק זיהוי ועיבוד של אנטיגנים יוביל להפעלת תאי T עזר, שחרור ציטוקינים והפעלת מערכת החיסון. בצמוד לכל TCR יש קומפלקס חלבוני בשם CD3 שתפקידם להמשיך את העברת הסיגנל, לאחר זיהוי MHC עם פפטיד. תהליך ההבשלה:

18 תאי ה- T יוצאים ממח העצמות ללא שום סמן, ועוברים אל התימוס. שם מתרחשת ההבשלה, ולאחר תהליכי ארגון מחדש יוצא תא T בעל רצפטור ספציפי לאנטיגן זר ) ולא עצמי ). שלב של סלקציה חיובית מתחיל, ורק תאים בעלי יכולת זיהוי של MHC (נקרא MHC ( restriction ימשיכו תהליכי התבגרות, כל השאר יפורקו. בשלב הבא ישנה סלקציה שלילית, תאים אשר יזהו פפטידים עצמיים (התימוס מכיל חתך רחב של פפטידים/אנטיגנים עצמיים) יקבלו סיגנל לעבור אפופטוזיס.

19 הרצאה 8 נמשיך לדבר על.MHC קיימים סטים שונים של גנים ל- MHC בין זנים שונים. יש class I ו- II class מופיע בהרצאה הקודמת. שאלה: אם אני יוצא עכשיו לשירותים ורוצה לחזור, האם אני אוכל להיכנס? שגיא טוען שכן, אני לא בטוח בכלל... מבנה של MHC פרק 7 בספר. שייכים לאימונוגלובולינים. super family סוג 1 מורכב משרשרת אחת ארוכה, עם חלק חוץ תאי גדול, חלק טראנסממבראנלי וחלק תוך תאי קצר יחסית. החלק החוץ תאי בנויה מ 2 α domains בעצמה מורכבת משלושה אזורים 3α. 2α 1α אל שרשרת α צמודה שרשרת.β2m שרשרת המיוצרת באתר גנטי שונה מזה של,MHC והיא זהה לכל חלבוני.class I Class II הטרודימר של שתי שרשראות: β. α מחוברות ביניהן בקשרי מימן אינטראקציה הידרופובית, קשרים יוניים. כל שרשרת בנויה משני אזורים 2β. 1β 2α 1α בשני הסוגים האזור המרוחק יותר הוא הקצה ה- N טרמינלי. כידוע לנו תפקידם של ה- MHC הוא להציג פפטידים כלפי חוץ, אתר ההצגה ממוקם באזור החוץ תאי, בין תת אזורים של שרשרת 2α. 1α נמצא כי קיים מבנה של β sheets שבתוכו ממוקמים הפפטידים להצגה. הפפטידים צריכים להכיל קצה אחד הידרופובי, וקצה עם חומצה אמינית בסיסית ) מטען שלילי ). המבנה ב- II class בנוי מתת יחידה של α ותת יחידה של β, ויכול להכיל פפטידים ארוכים יותר בתוכו הפפטיד צריך 3-4 קבוצות של חומצות אמיניות הידרופוביות כדי לאפשר את הקישור ) בניגוד לשני אתרים בסוג ). 1 כל הגנים לשני הסוגים נמצאים כל אותו כרומוזומים והם קו-דומיננטיים, כלומר כולם יבואו לידי ביטוי. סוג 2 מציג פפטידים שמקורם מחלבונים אשר הוכנסו אל תוך התא, בעוד סוג 1 מציג פפטידים שמקורם בחלבונים אשר סונתזו בתוך התא. יש תהליך בקרה שמאפשר ספציפיות בין מקור הפפטיד לסוג ה-.MHC בתא קיים יש יצירה ופירוק של חלבונים בצורה קונסטיטוטיבית, הפירוק מבוצע על ידי אוסף אנזימים בשם פרוטיאוזומים גליל של תת יחידות אנזימתיות, אשר החלבון עובר במרכזו ומפורק. חלבון שמיועד לפירוק מסומן על ידי יוביקויטין ) הרשקו וצ'חנובר ). פפטיד מפורק אשר מיועד להיכנס אל לומן של ה- ER, מוכנסים על ידי חלבוני,TAP ושם מתבצע הקישור אל ה- MHC. וירוסים פועלים כנגד חלבוני ה- TAP או לחילופין נגד.β2m קרן יצאה לשירותים עכשיו, האם היא תוכל לחזור?<??????????אההההההההההההההה כן כן כן, קרן קבלה אישור להיכנס. שגיא טוען כי זה התאפשר כי היא יצאה בלי תיק.

20 הרצאה 10 MHC I מבוטא בכל התאים המגורענים בגוף, חוץ מתאי זרע על מנת למנוע דחייה על ידי הביצית, מעט מאד בתאי כבד ותאי עצב. MHC II גם כן מסונתז ב-.RER יש אבטחת איכות שרק פפטידים מבחוץ(אקסוגנים) יוכלו להקשר ולהיות מוצגים כלפי חוץ לתאים ספציפיים ) מאקרופגים,,DC תאי B דרך הנוגדן ). נוגדן על גבי תא B, קושר אנטיגן ובאנדוציטוזה מוכנס אל תוך התא, ליצירת אנדוזום. בהמשך יש הצמדות וקישור לליזוזום ופירוק על ידי אנזימים, סביבה חומצית ) מהווה גורם בקטריוסטטי ). ה- APC עשירים באנזימים מיוחדים שלא פעילים באחרים, להשגת חיתוך איכותי ומהיר יותר. ה- MHC II צריך להגיע אל הליזוזום על מנת לדגום, מה- ER. בדרך הוא עלול לדגום חלבונים/פפטידים אחרים. כדי למנוע את זה יש חסימה על ידי מולקולה ספציפית בשם invariant chain או ) Ii זהה לכל התת-מבנים השונים ). מבנים גדולים יוצאים מה- ER אל הליזוזום ועוברים איחוי. ה- Ii עובר פירוק ב- ph חומצי, ורק חלק קטן ממנו נשאר ) בשם ). clip החלק שנשאר מוצא החוצה על ידי ) Dm מולקולה דומה ל- MHC המסונתזת על פי גן מהאזור הגנטי של ), MHC והעמסת הפפטידים מבוצעת על ידי,Do שהיא גם כן מולקולה דומה ל-.MHC

21 הצד של תא ה- T : רצפטור עם שרשרת β ו- α, המעביר סיגנל לתוך התא, להפעלתו. קיים קומפלקס CD3 הצמוד לרצפטור. 6 מולקולות שונות הזהות בכל תאי ה- T. לכל מולקולה יש חלק ציטופלסמתי שמכיל סדרה של רצפים אשר מסוגלים לעבור פוספורילציה שהוא תחילתו של תהליך סיגנלניג רצפים אליו נקראים. ITAM הסיגנל בעצם מועבר בעצם על ידי CD3 ולא על ידי הרצפטור. לעיתים יש שפעול נוסף על ידי הזרוע,CD4/8 הנקשרת לאזור הקבוע של ה- MHC. ה- coreceptor CD4/8 גורם להפעלת פוספו-קינאז הגורם לפוספורילציה של השיירים הממבראנליים של קומפלקס,CD3 שינוי מבני של הממבראנה, המוביל להתקרבות של הקומפלקסים השונים, פוספורילציות נוספות שבסופן יש כניסת פקטורי תעתוק אל הגרעין ואקטיבציה של התא, כלומר ייצור מוגבר של שתי מולקולות: ציטוקין IL-2 ) פקטור הגדילה של תאי ), T רצפטור IL-2R לקישור אל פקטור הגדילה. כתוצאה מכך יש חלוקה מוגברת של תא T ספציפי. Th מייצרים הרבה יותר ציטוקינים מאשר רצפטורים, וכך הם בעצם מהווים עזרה לתאי.Tc גם תאי Tc מייצרים ציטוקינים אבל מעט מאד. תאי T צריכים סיגנל נוסף המתקבל מתאים דנדריטים, שבלעדיו הם לא יהיו אפקטיביים ) מצב משותק או מצב של ( anergy. סיגנל זה הוא,costimulator והמנגנון מובא באיור: תאי B ו- MC יבטאו costimulator רק לאחר קישור לאנטיגן, ולא לפני. DC מבטא כל הזמן, ולכן הם ה- APC האולטימטיביים.

22 הרצאה 11 השלמה הנוגדנים בתאי B מזהים כל אנטיגן חלבון, שומן, פחמימה, חומר סינתטי. תאי T מזהים אך ורק חלבונים ויותר נכון פפטידים המרכיבים חלבון. על מנת ליצור חיסון לפתוגן שעטוף בסוכרים, אנו צריכים לעורר תגובה גם של תאי T על מנת להפריש ציטוקינים ושפעול של כל מערכת החיסון, ניתן לעשות זאת על ידי קישור של פתוגן מומת או מוחלש אל חלבונים הניתנים לזיהוי על ידי תאי T ותאי B. אקטיבציה של תאי : T תאי T צריכים לקבל שני סיגנלים, אם חסר אחד הסיגנלים התא יעבור למצב,anergy והוא לא יבוטא או אפילו יעבור אפופטוזיס. הסיגנל הראשון הוא של CD4 ו- TCR בנוסף אליו על מנת שהאקטיבציה תמומש יש צורך בקו-סטימוליטור B7. הוא נמצא על גבי ה- APC ולרוב על.DC במצב שיש את שני הסיגנלים התא יעבור אקטיבציה מלאה יתחלק מהר מאד ) עד 5 פעמים ביום ), יבטא מספיק IL-2 ורצפטור מתאים, אשר מסוגל לזהות אנטיגן זר ולפעול כנגדו. הצורך החזק בשני סיגנלים מהווה בקרה ובנוסף מנגנון לסילוק תאי T המגיבים כנגד אנטיגנים עצמיים סלקציה נוספת. יש הרבה תאים שיכולים להציג על גבי MHC2 חלבונים, ולכן במקרה של זיהוי של החלבונים על ידי תאי ה- T שמוצגים ולא על ידי.anergy התא ייכנס למצב APC MC יהפוך להיות APC כאשר הוא נקשר לפתוגן על ידי אופסונינים, רצפטורים, PAMP אשר מתחילים אקטיבציה חלקית שלו ) ביטוי MHC2 ללא ייצור קו- סטימולטור B7, לא בקטריוצידי או מייצר ציטוקינים), ואקטיבציה מלאה על ידי ציטוקינים. כלומר שיטת העבודה היא שמאקרופאג יציג חלבון על MHC לתא T אשר ייצר ציטוקין ספציפי לשפעול של המאקרופאג. תאי זיכרון לא צריכים סיגנלים חזקים כל כך ויכולים לדחוף לאקטיבציה במהירות גדולה יותר. T. היא המולקולה אשר גורמת גם להפסקת הפעילות של תאי B7 יש זיהוי שלה על גבי תאי T שעברו כבר אקטיבציה, על ידי מולקולת,CTLA4 וגורם להפסקת הפעילות של תאי T, ואף להרג התא. עיכוב והפסקת הפעילות מתרחש כיומיים שלושה לאחר השפעול. אם עדין יש אנטיגן בגוף תאי T נאיביים יופעלו והתגובה תמשך.

23 השוואה של תאי APC שונים: ציטוקינים מחולקים לתת-קבוצות על פי התפקיד שלהם. קבוצה ראשונה ציטוקינים המאטופואטיים מיוצרים באופן קבוע. קבוצה שנייה היא קבוצה שמבצעת אקטיבציה של תאים, אחראיים באופן ספציפי להפעלת תא. מיוצרים רק כאשר יש סיגנל אשר מפעיל את מערכת החיסון. משפחה גדולה מאד. קבוצה שלישית פקטורי גדילה. יש כאילו שאחראים לפרוליפרציה של תאים. קבוצה רביעית chemokines קבוצה גדולה מאד שתפקידם לגרום לכימוטקסיס של תאים ממקום למקום. מופעלים בדרך כלל מאקטיבציה ) הנדידה מכוונת לאתר מטרה מסוים ), כמו שאר הציטוקינים פועלים רק על תאים עם רצפטורים מתאימים. לקבוצה זו יש תפקיד חשוב מאד בתהליך אינפלמציה כמות גדולה שלהם יכול להוביל לאינפלמציה מקומית ) נזק גדול במחלות אוטואימוניות ). קבוצה חמישית קבוצה מורכבת, ציטוקינים שאחראים על הגנה בפני וירוסים ) אינטרפרון β α לדוגמא). יש ציטוקינים שמסוגלים להוביל לאפופטוזיס. ציטוקינים מזכירים הורמונים באופן פעילותם, אך שוני גדול הוא באתר הסינתזה שלהם. זמן מחצית החיים של ציטוקינים קצר יותר, כמו כן mrna שלהם בעל אורך חיים קצר יותר. ציטוקינים פועלים במספר דרכים: 1. התא שמפריש אותם הוא התא שמגיב אליהם. 2. התא שמייצר אותם משפיע על תאים אחרים. 3. בניגוד להורמונים ) אנדוקרינים ), קצרי חיים ופועלים על התאים בסביבה בה הם מופרשים.

24 בשנות ה- 70 גילו כי יש שתי אוכלוסיות של :Th סוג 1 וסוג 2. ההבדל ביניהם הוא הרפרטואר של ציטוקינים המופרשים, ובכך הזרוע האימונית שעליה הם משפיעים. חלקם הגדול של הציטוקינים משותף לשניהם, אך סוג 1 מייצר :,IL2.TNFβ,IFNγ וסוג.IL4, IL5, IL10, IL13 :2 סוג 1 שולט בתגובה החיסונית התאית ) cell-mediated ( וגורם לאינפלמציה, הוא הכרחי וחשוב לתאי,CD8 פעילות מאקרופגים ) פועלים נגד פתוגנים, והפיכה מבקטריו-סטטי לבקטריו-צידי ),,NK ) APC ביטוי יותר ), MHC2 הרג תאי מטרה על ידי TNFβ.Tc גורם לאינפלמציה מאד קשה, גורם לאפופטוזיס חריף, מפעיל MC להפרשת ציטוקינים, מעורב במטבוליזם של שומנים וקרישה. ציטוקינים של סוג 2 מעורבים בהבשלה והתבגרות של תאי B, איאוזינופילים, הפעלה של תאי.must כלומר מפעיל את הזרוע ההומוראלית. IL4 מעורב ב- switching.class

25 תאי T h0 תא תמים לפני שהפך להיות מסוג 1 או 2, והוא מנותב לכל סוג על פי תנאים מסוימים: אם יש נוכחות חיידק נרצה סוג 2 לייצור נוגדנים, אך אם יש וירוס היינו רוצים סוג 1 כנגדו. אם מתקבלת "החלטה" לא נכונה, חיידק הנבלע על ידי מאקרופאג, והוא לא מסוגל להרוג אותו עד שיהפוך להיות בקטריו-צידי, כלומר צריך ציטוקינים של סוג 1 להפעלת המאקרופאג, אך אם סוג 2 מופעל במקום התגובה לא תתאים ויהיה נזק גדול מאוד ) שחפת כרונית או צרעת כרונית לדוגמא מופיעות אצל אנשים שיש להם בעיה בהפעלת הסוג הנכון ) הרצאה 12 ציטוקין GM-CSF פקטור של הימופוטואזה - לא ספציפי לתא T סוג 1, אלא מופיע גם בסוג 2. אחראים על MC שיפעול והגברת אקטיבציה, וכמו כן אחראים על ייצור מוגבר שלהם. ציטוקין IL3 מיוצר על ידי שתי האוכלוסיות, גם משתתף בהימופוטואזה של תאים.

26 תאים נוספים המשתתפים בתגובת המתווכת על ידי תאים. תגובה חיסונית על ידי תאים כנגד תאים. הגדרה לא מדויקת, אבל... תאי,MC,NK,CD8 נטורופילים, איאוזינופילים מסוגלים להרוג תאים פגועים. 1. תאי CD8 יכולים להיות תאים נאיביים, תאים אפקטוריים לאחר אקטיבציה או יכולים להיות תאי זיכרון ) אשר יכולים לעבור לתא אפקטורי ). תא אפקטורי הוא תא שעבר אקטיבציה, לאחר מכן דיפרנציאציה ומעתה הוא תא עם יכולות שונות שלא היו לא קוד ) הפיכתו לציטוטוקסי ). האקטיבציה שלהם דורשים MHC1 המציג אנטיגן, שסונתז ועבר processing בתוך התא, רק אז באמצעות TCR והקו-רצפטור,CD8 בנוכחות CD2,LFA3 ) adhesion molecules על תאי T ואחרים על תאים אחרים ), מוגברת האפניות בין תא ה- T וה- MHC ומתקבל סיגנל לשפעול תא T ולהרג התא הפגוע. האקטיבציה של תאים נאיביים ) תהליך פריימינג ), שונה מאקטיבציה של תאי זיכרון. תאים נאיביים חייבים לקבל שני סיגנלים: אנטיגן וקו-סטימוליטור. אך יש בעיה שאין נוכחות של קו-סטימוליטור ) הם לא APC אמיתיים ), בנוסף צריך מקור של,IL2 שהמקור שלו הוא תאי,Th כלומר במקביל לאקטיבציה של תא ציטוטוקסי צריך הפעלה של תא.Th היום ידוע כי DC מסוגלים להציג אנטיגנים שחודרים מבחוץ גם על- 1 class וגם על- 2,class מונח הנקרא,cross presentation ובכך מתקבל הסיגנל הנדרש. מהרס של תאים ) סרטניים או מודבקים בווירוס ( מופרשים חומרים הגורמים ל- DC להיות יעילים יותר לפעילות במסלול ) class 1 שהוא לא הקלאסי עבורם ( ובכך ניתן פתרון לחוסר בקו- סטימולטור. במצב זה התקבל תא ציטוטוקסי פעיל ואפקטיבי ) CTL ). כאשר יש מפגש עם תא המטרה, התא הפגוע, מתרחש תהליך של תנועת גראנולות לכיוון תא המטרה ) בתוך תא ה- T ), מתרחש תהליך אקזוציטוזה (תלוי ביוני קלציום דרישה לאנרגיה) ופריקת הגראנולות אל תוך התא הפגוע ותחילת תהליך הדומה לאפופטוזיס חיתוך דנא בין השאר, דבר המונע השתלבות של הדנא מחדש בתא אחר. התהליך נמשך כ- 4 שעות בלבד. תהליך ההרג מדויק ומוכוון תר מטרה אחד בלבד, בתום התהליך תא T יכול להמשיך לפעול על תאים פגועים אחרים. תאי ה- T גורמים לתהליך האפופטוזיס על ידי שחרור של ליגנד FASL אשר נקשר ל- FAS ובעצם זהו הסיגנל עבור התא לעבור מוות עצמי. תאי T הם בעלי משך חיים קצר, לעומת תאי T זיכרון אשר חיים לאורך משך זמן ארוך הרבה יותר, ולא צריכים סיגנל 2 לאקטיבציה, ובנוסף מגיבים מאד מהר.

27 תאי NK שייכים למערכת החיסון הטבעית, אין להם רצפטור ספציפי, הם לא יוצרים תאי זיכרון. עד היום לא ברור מה הם מזהים. הם תאים אשר מסתובבים בגוף, בעלי הרבה מאד גראנולות, ופועלים כמו תאי T ציטוטוקסיים ) אנזימים,,FASL פרופורינים ). ידוע כי ה- NK מקבלים סיגנלים לאקטיבציה ודיכוי ) דומיננטי יותר מסיגנל לאקטיבציה צריך להיות יותר מסיגנל אקטיבציה אחד), ומסוגלים להקשר ל- MHC בכמויות קטנות. בעלי סדרת רצפטורים ל- MHC ששונים. מנגנון נוסף לפעילותם הוא ADCC antibody dependent זיהוי של תא המטרה באמצעות נוגדן. מנגנון זה זהה גם ל- MC,.cell cytotoxicity איאוזינופילים, ניטורופילים לכל אלו יש,FcR כאשר קישור לנוגדן יגרום להפעלתם וקבלת תאים אפקטוריים, כל עוד לא היה סיגנל עיכוב כלשהו. NK יותר מדויקים וספציפיים מאשר שאר התאים. חוסר הספציפיות מתבטאת בהפרשת חומרים לסביבת תא המטרה, וכך יש גם פגיעה בתאים שכנים, ותגובת אינפלמציה רחבה יותר. NK פחות יעילים מאשר תאי T, הם בעלי ציטוטוקסיות נמוכה יותר כשר בוחנים פרמטר זה במבחנה, מדובר על 6-8 שעות להרג התא, לעומת 4 שעות בלבד תאי T מזהה פפטידים בלבד צריך APC צריך processing אין חשיבות גבוהה למבנה מרחבי הרצאה 13 אקטיבציה של תאי B פרק 11. תאי B מזהה כל חומר לא צריך APC אין צורך ב- processing יש חשיבות גבוהה למבנה מרחבי - Hapten החלק הקטן ביותר שנקשר לנוגדן. הוא יכול להיות קשור למולקולה גדולה יותר, אשר נושאת בעצמה מספר Haptens נוספים.

28 אנו מחלקים אנטיגנים המזוהים על ידי תאי B ל- 3 קבוצות: T D רוב האנטיגנים. בשביל שתהיה תגובה של נוגדנים כנגדם, חייבת להתרחש הפעלת תאי T. כלומר אנטיגנים שלפחות קטע אחד הוא חלבוני ) processing והצגתו לתאי ). T ה- Hapten חייב להיות קשור למולקולה חלבונית או מכילה מקטע חלבוני. ללא הפעלת תאי T לא תהיה הפרשת ציטוקינים, וגם אם תא B יכול לזהות את האנטיגן, לא תתרחש אקטיבציה מפני שאין ציטוקינים. תא B נקשר אל האנטיגן, אנדוציטוזה אל תוך התא, חיתוך של החלבון והצגתו לסביבה = תאי T h2 אשר עוברים אקטיבציה ) אם אלו תאים נאיביים אז מתרחש כל המסלול כולל שני הסיגנלים החשובים ), הפרשת IL4, IL5 ומתקבלים תאי B אפקטוריים המפרישים כמויות אדירות של נוגדנים. הופעת הציטוקינים גורמת ל- switching,class ומעבר מ- IgM ל- IgG ו- IgA, כלומר קבלת נוגדנים שניוניים טווח פעילות רחב יותר ) מעיים, ריאות... ). T I 1 מפעילים תאי B ללא תלות בתאי T. מסוגלים להפעיל תאי B באופן ישיר. הם מיטוגנים, כלומר גורמים למיטוזה רחבת היקף. מולקולות LPS מפעילות תאי B, יוצרות סיגנל מספיק חזק לתא, ללא צורך בנוכחות ציטוקינים בריכוז גבוה. ה- LPS מפעיל גם ) MC הפרשת ציטוקינים ( ו- APC. מפני שמדובר על פוליסכריד, הוא מסוגל להקשר למספר נוגדנים על תא B, ומתקבל,cross-linking ומתקבל סיגנל עוד יותר חזק, שגורם לתא B לעבור אקטיבציה פוליפרציה ודפרנציאציה ללא צורך בציטוקינים. הקישור של הפוליסכריד הוא לקו-רצפטור ולא לרצפטור עצמו ) CD3 ). במצב זה מתקבלים הרבה נוגדניפ פולי-קלונלים. הנוגדנים לא עוברים,class-switching כלומר הם,IgM אין תהליך של זכרון כי אין תהליך רגיל של דפרנציאציה, יש עקיפה של השלב התלוי בציטוקינים, אשר לוקחים חלק ביצירת תאי הזיכרון. כמו גם בתהליך ה-- class.switching T I 2 גם כן מפעילים תאי B ללא תלות בתאי T. בדרך כלל פולימרים, במבנה החוזר על עצמו. גם כן פועל ב- cross-linking. אך תהליך ספציפי לנוגדן עצמו ) ולא לקו-רצפטור )

29 Cross-reaction דמיון חלקי בין 2 אנטיגנים, כך שאותו נוגדן יזהה גם אנטיגן אחר קצת שונה ) באפיניות נמוכה ). ץהליך האקטיבציה של תאי B: תא B פוגש תא,Td וזה הסיגנל הראשון לעבור אקטיבציה. הקטע החלבוני של האנטיגן עובר processing ומוצג על ידי MHC סוג 2 לתאי T אשר וברים אקטיבציה בעצמם ) הם נמצאים בצמוד לתאי ( B ומתחילים לבטא CD40-ligand הנקשר לתא CD40 B ומתחיל ייצור רצפטורים לציטוקינים. שני סיגנלים מתא B נאיבי, ושני סיגנלים מתא T. ללא סיגנלים אלו אין אקטיבציה של התאים. תהליך זה מתרחש בבלוטות הלימפה, כי שם יש את הסיכוי הגבוה ביותר למפגש של תאי B ו- T. מתקבלים, germinal centers כלומר תאי פלסמה מתחילים לצאת מהבלוטה, חלקם מגיע למח העצם וגורם לייצור מוגבר של נוגדנים המופרשים בחזרה. תאי B הנמצאים בבלוטות לימפה, יעברו דיפרנציאציה ו-- class switching ל- IgA ) ציטוקין TGf-β גורם למעבר זה,( IgE ) ציטוקין IL-4 ) IgG,( ציטוקין ( IFN-γ הגורם גם להפעלת MC והמשלים ) כאופסונין ( קיים סינרגיזם בין מרכיבי המערכת.